The prize is awarded to non-commercial projects for basic research in the field of cardiovascular pathology.

This research encompasses scientific disciplines such as biochemistry, physiology, and pharmacology and their interplay, and involves laboratory studies with cell cultures, animal studies or physiological experiments.

Patients are not in the centre of the study but biological samples (e.g. blood) can be used for this purpose.

Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is a genetically inherited disease characterized by progressive cardiomyocyte loss and fibro-fatty replacement of the ventricular myocardium. ACM is mostly caused by mutations in genes encoding proteins of the intercalated disc, with PKP2, DSG2, and DSP, encoding for plakophilin-2, desmoglein-2, and desmoplakin, respectively, being most frequently mutated.

Arrhythmogenic cardiomyopathy classically manifests as ventricular arrhythmias and loss of heart muscle cells, which is often the first clinical manifestation of the disease, and are an indication for cardiac transplantation. The heterogeneous landscape of ACM pathogenesis complicates the search for effective therapeutic options. To this day, the molecular mechanisms underlying this disease remain poorly understood and characterized, even for patients with an identified mutation. Our ultimate aim is to gain a better understanding of the molecular mechanisms, by further exploring the microRNA dysregulation, as previously observed in ACM models and patients.

As a first part of the project, we are generating three human induced pluripotent stem cell (hiPSC) lines, which will be derived from ACM patient urine samples. These hiPSC lines will harbor a mutation in DSG2, DSP and CTNNA3 (the latter encoding for αT-catenin). An isogenic control line carrying the corrected gene will be generated for each hiPSC line using CRISPR/Cas9. After differentiation, the resulting induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPS-CMs) will be characterized on electrophysiological, molecular and ultrastructural level. We will focus on morphology and function and analyse the effect of stress on iPS-CMs by mechanical means.

In order to study the pathogenic mechanisms of ACM, RNA sequencing will be performed to profile gene expression in the different ACM and control cardiomyocytes in basal and stressed conditions. We hypothesize that different genetic mutations can lead to a specific miRNA expression pattern, resulting in altered modulation of signaling pathways. Comparing differentially expressed genes and miRNA levels between different ACM lines and their respective control lines will allow us to further refine the genotype-phenotype correlation within the broad ACM spectrum. This may enable more tailored miRNA-based strategies than currently available for the diagnosis and treatment of ACM patients.

A major function of the lymphatic system is to drain tissue fluid and maintain fluid homeostasis. A dysfunctional lymphatic vasculature is associated with development of several diseases, including lymphedema or tissue swelling. Lymphedema predisposes amongst others for atherosclerosis and exacerbates various cardiovascular diseases. Worldwide approximately 250 million people suffer from this disease. Despite the considerable public health significance, no real cure exists for lymphedema, only symptom-controlling physical therapy. In this project, we will study the BMP signalling pathway, a pathway that has recently emerged to co-regulate lymphatic vessel development and stability. We will make use of human lymphatic endothelial cell culture systems, a mouse lymphedema model and patient material. Understanding how differences between various organ-specific lymphatic beds are established and the response of these organ-specific vessels to environmental changes is essential to identify mechanisms underlying lymphatic vessel restricted diseases and to design improved therapeutic treatments.

Promising novel approach to Brugada syndrome research: identification of genetic modifiers using genome and transcriptome analysis in induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte model

Patiënten bij wie een onderzoek van de kroonslagaders aangeraden wordt, blijken in bijna één op de tien gevallen een vernauwing te hebben van de oorsprong van de linker kroonslagader, de zogenaamde hoofdstam. De linker kroonslagader zorgt voor meer dan vier vijfde van de bloedtoevoer van het hart. De rechter kroonslagader is verantwoordelijk voor de rest.

Door een ernstige vernauwing van de hoofdstam heeft een groot deel van het hart te weinig bloed en bijgevolg ook te weinig zuurstof. Het bloed transporteert namelijk zuurstof. In dat geval is een overbruggingsoperatie aangewezen of kan de vernauwing weg gehaald worden door een stent, een metalen veertje, erin te plaatsen. Maar dergelijke ingrepen brengen ook een zeker risico op verwikkelingen met zich mee, al is het risico meestal niet heel hoog en weegt het niet op tegen het risico van er niets aan te doen. De vernauwing van de hoofdstam vaststellen, heeft dus belangrijke implicaties voor de patiënt.

De laatste jaren is gebleken dat het vaak niet gemakkelijk is voor de hartspecialist om met zekerheid te zeggen dat de vernauwing van de hoofdstam ernstig genoeg is om zuurstoftekort te veroorzaken in het hart. Beeldvorming van de kroonslagaders kan immers soms misleidend zijn. Door enkel naar het uitzicht van de vernauwing te kijken, kan men de ernst van vernauwingen soms onder- of overschatten. Een hele lange vernauwing die op het eerste zicht niet zo ernstig lijkt, kan de bloedtoevoer toch ernstig verstoren. Een korte, op het eerste zicht ernstige vernauwing, verstoort daarnaast de bloedtoevoer soms niet zo veel als gedacht. Daarnaast weten we ook dat de hele kleine bloedvaatjes in ons hart, die we niet kunnen zien met beeldvorming, soms de vernauwing in de grotere bloedvaten kunnen compenseren door goed uit te zetten.

Bij twijfel over de ernst van een vernauwing kunnen we nu bijkomende technieken gebruiken om te meten of de bloedtoevoer onvoldoende is. Dit doen we door tijdens een zogenaamde coronarografie (een hartkatheterisatie waarbij we kleurstof inspuiten in de kroonslagaders) een fijn draadje in de kroonslagaders in te brengen. In dat draadje is een heel kleine bloeddrukmeter ingebouwd. Wanneer we met het draadje doorheen de vernauwing gaan en vaststellen dat de bloeddruk sterk daalt voorbij de vernauwing, dan is de bloedtoevoer onvoldoende en is het meestal aangewezen een ingreep uit te voeren.

Deze techniek wordt ondertussen dagelijks toegepast in gespecialiseerde hartcentra over de hele wereld. Ook wanneer een vernauwing in de hoofdstam wordt vastgesteld, wordt de techniek gebruikt. Toch is het zo dat bij dergelijke vernauwingen sommige artsen zich nog laten leiden door de beeldvorming alleen. In de meeste studies met deze speciale meettechnieken, werden immers geen of weinig patiënten met een hoofdstamvernauwing opgenomen. Dit omdat deze mensen traditioneel al snel verwezen werden voor een overbruggingsoperatie. Deze technieken zijn echter even waardevol bij de evaluatie van hoofdstamvernauwingen. Meer nog, alles wijst erop dat ze onnodige ingrepen kunnen voorkomen.

Om meer bewijs te verkrijgen, hebben we de PHYNAL studie (Prospective Left Main Physiology Registry) ontworpen. Deze studie gaat de patiënten volgen die een onderzoek van de kroonslagaders hebben ondergaan bij een hartspecialist die deze meettechnieken in zijn dagelijkse praktijk gebruikt. De bedoeling is om na te gaan hoe de mensen het op langere termijn stellen, nadat ze voor hun vernauwing in de hoofdstam een ingreep hebben ondergaan. Of hoe mensen het stellen die geen ingreep nodig bleken te hebben, op basis van de metingen. Bij de mensen die geen ingreep nodig hadden, kijken we ook naar de verdere evolutie van de ziekte in de kroonslagaders voor een eventuele toename van vernauwing of nieuwe vernauwingen. We gaan na of de verrichtte metingen deze evolutie kunnen voorspellen.